Ao longo dos anos, foram realizados

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progressos EuroMedLab2019Barcelona.org   significativos

  • , tais como os projectos internacionais HapMap e 1000 genomas, que permitiram a realização de estudos EuroMedLab2019Barcelona.org   de associação sobre o genoma (GWAS) da resposta às drogas.
  • Entre os efeitos indesejáveis do fármaco, os mais impactantes são o insucesso da eficácia, acontecimentos adversos graves que resultam em hospitalização ou hospitalização prolongada, sequelas graves, incapacidade ou morte. Portanto, os
  • benefícios mais valiosos dos testes farmacogenômicos são fornecidos por descobrir que minimizar o risco destes EuroMedLab2019Barcelona.org  

efeitos indesejáveis do medicamento. Com base nos dados da PAG, foram identificados vários determinantes genéticos da resposta ao fármaco, incluindo contribuintes genéticos para a miopatia induzida pela estatina, a eficácia do clopidogrel e a necessidade de dose de EuroMedLab2019Barcelona.org   varfarina (4). Outra iniciativa financiada pela NIH é a base de conhecimentos Farmacogenómicos (PharmGKB), que fornece um recurso abrangente de informação EuroMedLab2019Barcelona.org  

farmacogenómica para os clínicos. Apesar EuroMedLab2019Barcelona.org   do enorme esforço para gerar e incorporar dados farmacogenómicos nos cuidados clínicos, continua a haver pouca disponibilidade em orientações claras sobre a interpretação dos resultados dos testes e a tradução para decisões de prescrição accionáveis. Em 2009, o Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) foi formado para abordar esta barreira para criar diretrizes sobre o uso

clínico de dados EuroMedLab2019Barcelona.org   farmacogenéticos

(5). No entanto, os cenários apresentados nestas diretrizes são como os médicos se preparam para interpretar os resultados dos testes genéticos que os pacientes já obtiveram anteriormente, e para prescrever medicamentos com base nesses resultados. Assim, as diretrizes do CPIC recomendam como responder aos resultados dos testes genéticos disponíveis, em EuroMedLab2019Barcelona.org   vez de abordar se e que testes genéticos devem ser encomendados.

Actualmente, estavam disponíveis EuroMedLab2019Barcelona.org   directrizes CPIC para 24 fármacos ou classes de drogas em várias áreas terapêuticas. O grupo de trabalho de Farmacogenética neerlandês também fornece orientações para a interpretação e utilização de dados farmacogenómicos, e tanto as orientações Holandesas como as do CPIC estão disponíveis livremente através da

PharmGKB. No campo da medicina cardiovascular, o mais prevalente farmacogenética testes são a varfarina e o citocromo P450 família 2 subfamília C-membro 9 (CYP2C9)/vitamina K epóxidas redutase complexo subunidade 1 (VKORC1) genótipos, o clopidogrel e o genótipo CYP2C19, e sinvastatina e soluto transportador de ânions orgânicos transportador membro da família 1B1 (SLCO1B1) genótipo. As diretrizes do CPIC estão disponíveis para cada um desses pares de genes de drogas, e uma série de

instituições, incluindo a  Congresso Europeu de Química Clínica e Medicina Laboratorial nossa

  • , estão implementando essas diretrizes na prática clínica. Varfarina-CYP2C9/Vkorc1outra secção A variação intra – e inter-individual em alcançar o estado óptimo de
  • anticoagulação através da terapêutica com varfarina e a sua interacção com outros fármacos tem sido reconhecida há muito tempo. A combinação dos genótipos CYP2C9 e
  • VKORC1 é a base farmacogenómica subjacente para esta heterogeneidade na dosagem da varfarina. O gene CYP2C9 Congresso Europeu de Química Clínica e Medicina Laboratorial está envolvido na depuração da varfarina-S, e a variação
  • genética no gene VKORC1 que regula o estado de oxidação da vitamina K está associada a sensibilidade Congresso Europeu de Química Clínica e Medicina Laboratorial

diferente à varfarina. Instituições como a nossa designaram farmacêuticos no tratamento de terapia cardiológica para recomendar a dosagem inicial de varfarina em níveis seguros e eficazes. O rótulo de varfarina aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos Visa indivíduos com o genótipo CYP2C9, levando à diminuição da depuração de medicamentos e genótipo VKORC1, resultando em aumento da sensibilidade aos medicamentos. Recomenda-se que estes doentes recebam uma dose de varfarina inferior à

habitual. O CPIC desenvolveu um algoritmo farmacogenômico para a dosagem de medicamentos com base nos resultados de genotipagem CYP2C9/VKORC1 e dados clínicos como idade e peso para suportar decisões de medicação. Consequentemente, a administração de varfarina guiada pelo genótipo tornou-se o padrão de cuidados em várias instituições, incluindo a nossa (6). Clopidogrel-CYP2C19 genotipeaoutra secção Como pró-fármaco, o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito tiol activo, que inibe a activação e

agregação Congresso Europeu de Química Clínica e Medicina Laboratorial plaquetárias

. Existem duas etapas no processo metabólico do clopidogrel e a enzima CYP2C19 está envolvida em ambas as etapas. Entre as variantes do CYP2C19, as que resultam em deficiência enzimática levam à diminuição das concentrações circulantes do metabolito tiol activo do clopidogrel, e Congresso Europeu de Química Clínica e Medicina Laboratorial subsequentemente suprimiram a inibição da activação e agregação plaquetárias. Os indivíduos que herdam a forma variante CYP2C19 deficiente apresentam um risco aumentado de acontecimentos cardiovasculares adversos major, particularmente

aqueles com história de síndrome coronário agudo (SCA) ou intervenção coronária percutânea (ICP) (7). Outros polimorfismos da CYP2C19 incluem metabolizadores fracos que herdam dois alelos não-funcionais e, portanto, enzimas inactivas, metabolizadores intermédios com um único Alelo não-funcional, resultando numa Congresso Europeu de Química Clínica e Medicina Laboratorial actividade enzimática

  • reduzida. A possibilidade de metabolismo variável do clopidogrel CYP2C19, resultando em resultados clínicos adversos, foi notificada pelo American College of Cardiology e pelo American Heart Association expert panel em 2010. Este relatório eventualmente
  • levou ao rótulo de aviso da FDA visando metabolizadores fracos pela FDA. O rótulo alerta para a diminuição da concentração do metabolito activo do fármaco, levando a resultados terapêuticos subóptimos nos metabolizadores fracos. O teste
  • farmacogenómico está incluído no rótulo como uma opção para avaliar a resposta do doente ao medicamento e

recomenda-se saúde terapêutica

  • antiplaquetária alternativa para metabolizadores fracos. Exemplos de agentes alternativos são o Prasugrel e o Ticagrelor que são independentes do metabolismo através da enzima CYP2C19. Nas directrizes do CPIC, recomenda-se que os
  • metabolizadores fracos e intermédios do Clopidogrel com história de SCA e procedimento ICP mudem saúde para terapêutica anti-plaquetária alternativa (7). No entanto,
  • a FDA não recomenda CYP2C19 polimorfismo de testes, como uma prática de rotina antes do uso de clopidogrel, apesar de cerca de 1 em cada 5 pacientes submetidos a PCI com implante de stent mostrou má saúde

resposta ao clopidogrel, e trombose de stent, muitas vezes acabam com a morbidade grave e, por vezes, com consequências fatais (8). Iniciamos nosso protocolo local para rastrear pacientes submetidos a cateterização cardíaca com testes farmacogenômicos do CYP2C19 desde 2015. Outras instituições, como o programa de Medicina Personalizada da Universidade da Flórida, lançaram o teste universal CYP2C19 em certas populações de

pacientes como padrão de cuidados. Sinvastatina-SLCO1B1 genotipeoutra secção A estatina é a principal classe de agentes hipolipemiantes com poucos efeitos adversos. Dada a sua popularidade e efeito potente, a terapêutica com estatinas tem um efeito secundário comum, a miopatia, que limita o seu uso em alguns doentes. Os sintomas variam entre mialgia ligeira e rabdomiólise potencialmente fatal. Os factores de risco para a miopatia

incluem doses saúde mais elevadas

de estatina, o uso concomitante de fármacos que inibem o metabolismo ou a depuração da estatina, disfunção renal ou hepática e certos genotipos SLCO1B1. Sem uma avaliação de co-morbilidade suficiente e sem testes farmacogenómicos, é difícil prever qual paciente pode desenvolver miopatia. Assim, um padrão comum é iniciar com uma dosagem e fazer alterações se ocorrerem acontecimentos adversos, que podem ter consequências fatais em casos de rabdomiólise. O gene SLCO1B1 codifica um transportador orgânico de polipeptídeos saúde aniônicos 1B1, que transporta a maioria das estatinas para o fígado.

Verificou-se que o polimorfismo 521T>c (P. Val174Ala) estava relacionado com miopatia causada por estatinas. Entre as categorias de estatinas, a sinvastatina tem o maior número de dados sobre a sua associação com o resultado dos ensaios genéticos, o que é abrangido pelas orientações CPIC (9). Por exemplo, recomenda-se a administração de doses mais baixas de sinvastatina (geralmente 20 mg/dia) ou de alternativas de estatinas como a pravastatina ou a rosuvastatina em doentes com 521ct ou genotipos CC. Nestes doentes

  • que estão a tomar sinvastatina, saúde sugere-se que a creatinina cinase seja monitorizada por rotina para a miopatia. Com estas associações e relevância clínica evidentes, instituições como a Universidade Vanderbilt incorporaram a genotipagem SLCO1B1 na prática clínica
  • de rotina. Doentes com polimorfismo SLCO1B1 que os tornou susceptíveis a miopatia são prescritos uma dose muito baixa de fármaco não-sinvastatina estatina ou um agente alternativo hipolipemiante. β-bloqueadores-CYP2D6/ADBR1 genotipeaoutra secção Os
  • Beta-bloqueadores são antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (ADBR1), competindo com a catecolamina para se ligarem aos receptores β-1-adrenérgicos. Eles são amplamente utilizados para hipertensão, arritmia cardíaca, angina e enfarte do
  • miocárdio. Alguns genes têm sido associados a variações inter-individuais nas respostas dos bloqueadores β, incluindo CYP2D6, ADBR1 e ADBR2. As variantes de perda de funções na CYP2D6 estão associadas a fenotipos de metabolizadores fracos Para β-

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